这时己到崇祯十七年（1644年），天下大乱，李自成率军北进，直取北京，商毅占领了浙江，因此广西、湖南的明军都奈何不了他们。张献忠也重新站稳了脚跟，势力又恢复到三四万余人。而张献忠与众将商议之后决定，放弃广西、湖南，进军四川，力争在川中立足，做为基础。

于是就在崇祯十七年正月，张献忠从广西、湖南边境出兵，经甴贵川，进军四川。大西军是从川南的播川宣慰司进入四川境內，首先播州司（即后世遵义），然后一路北进，击败了明朝的总兵曹英。先后攻取了涯门关、娄山关、永宁宣抚司、沪州等，地，一直打到了嘉陵江边。而人马也扩大到六七万之众。

这时川中名将秦良玉率军来迎战张献忠，双方重庆府江津县附近展开激战，张献忠亲自提刀督战，孙可望、刘文秀两人亲率士兵向明军发动猛攻，打了一天一夜，明军终于抵挡不住，向川西败走。而张献忠率军沿嘉陵江东进，攻取了重庆。俘虏并处死了瑞王朱常浩、巡抚陈士奇、兵备副使陈纁、知府王行俭等一批明朝宗室和官员，取得了大批的钱财物资。一时间张献中也是重整旗鼓，声威大振。

当年七月，张献忠命刘廷举守重庆。他亲自率大军，分三路向四川首府成都挺进。八月初七日，大西军从四面同时围攻成都，三日之后攻克成都。明朝的成都王朱至澍、太平王朱至渌自杀，四川巡抚龙文光、巡按御史刘之渤、按察副使张继孟等明朝官员被俘处死。

九月，李自成兵败关中，分兵两路向西南撤退，而张献忠趁机向李自成占领的川北地区发动进攻。十月艾能奇攻克绵州，刘文秀攻克保宁；孙可望下龙安，使王运行守城，自己又率兵再克茂州。接着，艾能奇又攻克雅州。至此，四川省的大部地区都被张献忠的大西军所控制。

本来张献忠还打算趁机夺取汉中，但孙可望往取汉中，被李自成部将贺珍击败。张献忠也知道，这时大顺军的主力都集结在川陕边境一带，自己还不是李自成的对手，因此也不敢再打汉中的主意。

就在当年十一月十六日，张献忠在成都称帝，建国号“大西”，并改元“大顺”，以成都为西京。这时张献忠在四川己拥兵十余万，基本恢复到败给商毅之前的全盛时期。

而且张献忠到底还是读过一点书的人，到也懂得附庸风雅，称帝之后，不仅设置左右丞相，六部尚书、五军都督府等文武官员。还颁行《通天历》，设钱局铸“大顺通宝”行用。居然还玩起了开科取士，选拔三十人为进士，任为郡县各官。并封孙可望为平东王，刘文秀为抚南王，冯双礼为安西王，艾能奇为定北王。一时沐猴而冠，也搞得像模像样。

这时南明的弘光朝廷己经建立起来，以原川陕总督樊一蘅仍任原职，又任命原大学士王应熊为兵部尚书总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，以图收复四川。是年三月，明四川巡抚马干派副将曾英带兵攻陷重庆。四川各地残余的明将曾英、李占春、***、王祥、杨展等部，纷纷聚集兵马，响应号招，袭击大西军，一度还复夺了重庆，向成都进攻。

不过这时弘光朝廷的主要精力是对付南侵的清军，在四川作战的，都是本地的人马，根本不是张献忠的对手，很快就被张献忠击败，退守重庆，不敢在进攻。

同时清廷也派人下诏，诱降张献忠，但张献忠对此置之不理，而这时清军的主力都在江淮一带与商家军作战，也只满足于占领汉中、陕南之地，暂时也无心图取四川。而张献忠这时也不思进取，在成都养尊处优，又过了一年多的舒心曰子。

在顺治三年（1646年），吴三桂和尼堪奉命率军入川，也宣告张献忠在四川的好日子，终于过到头了。

吴三桂由夔州入川，首先进取重庆府，这时留守在重庆府的明朝兵部尚书、总督川湖云贵军务王应熊病故，余部曾英、杨展、***、王祥等人纷纷投降吴三桂，拱手将重庆府让给了清军。而另一路清军也在尼堪的率领下，由汉中南下入川，攻取了川北门户阆中。

于是吴三桂派部将马宝、夏国相由重庆率军西进，夺取川南州县，然后率师北指，进逼成都,而自己领军与尼堪汇合南下，分从两路夹击成都。

而张献忠也决定先击败南面的清军，然后再北上与吴三桂一战，于是亲率大军，出成都迎战马宝、夏国相部人马，打算双方激战于彭山的江口，那知淸军虽然兵少,但却十分悍勇,大西军根本不是对手,结果张献忠被清军打得大败，只好退回成都。马宝、夏国相也率军由南面逼向成都。

这时张献忠才知道清军厉害，不是明军可比的,因此也不敢在成都停留，决定率军北上迎战清军,并伺机逃入陕西去,仍然用用流冠战术,与清军周旋。同时还尽杀自己入川之后所纳的妻妾，幼子，然后分兵四路，分由孙可望、刘文秀、艾能奇、冯双礼为大军的护卫,向陕西进发。于当年十月，张献忠亲率大军，扎营于西充凤凰山，与清军对持。

大西军的士兵本来都是四川农民，一多半都是被迫入伍，以前大西军连胜明军，到还没什么，但这时见清军势大，自己不可敌，都心无斗志，因此纷纷逃亡。而张献忠闻报之后，欲将所有逃兵全部诛杀，部将刘进忠进谏道：“生灵不可妄杀。”但张献忠不纳，反调刘进忠回军凤凰山一同诛杀逃兵，但刘进忠害怕张献忠这时借故调自己返回，不敢自投虎口，于是连夜弃走，到清军的大营，向吴三桂投降。